本土大型药企难与创新药企长久合作症结在哪？
医药网1月9日讯 1月6日，创新药公司神州细胞在关于科创板第二轮问询回复中披露的一起和本土传统制药企业龙头石药集团的交易，迅速引发了行业关注。
具体来看，神州细胞此前曾与石药集团就在研产品SCT400达成商业化协议，按照双方约定，石药集团应该在两个特定的时间节点分别向神州细胞支付1亿元、2亿元的开发进度款。但基于医药政策和市场环境近一年发生的变化，石药集团向神州细胞提出修改《商业化协议》的建议，而双方后续并未就该协议修改达成一致。其中，关于已经支付的1亿元开发进度款的去留，成了最大的争议所在。
无独有偶，就在一周前，石药集团刚刚与另一家创新药企君实生物终止了合作。2019年12月30日，石药集团发布公告称，为了避免与集团另一抗PD-1单克隆抗体在研药物的临床研究及未来商业化可能引起的潜在冲突，经双方同意，公司与君实早前签订的有关在乳腺癌用药研发及商业化上的合作，于2019年12月30日订立终止协议。
石药集团并非是唯一一家与创新药企达成合作的本土大型药企，随着一批本土创新药企崛起并涌现，本土创新药企与本土大型药企强强联手成为很多企业愿意尝试的事情。但值得注意的是，这种“强强联手”面临着研发进展及后续市场情况不达预期、研发失败、内在研发利益等多方面的挑战。石药集团两度与创新药企解约不应该仅仅视作为是个案，“分手”原因对于正在及未来想要“强强联手”的药企而言，都是重要的参考。
01.华海、豪森、东阳光……多家大型药企入局合作
2019年，伴随着多轮带量采购的推进，仿制药未来的市场预期大打折扣，与此同时，无论是新药上市还是医保准入，都给予了创新药足够的鼓励，做创新成为各家药企不得不加快推进的工作。
对于本土大型药企而言，在从外并购创新药品种以及自建研发团队推进创新药项目之外，与本土创新药企合作共同推进创新药的研发与市场化，成为分享创新红利的又一种方式。尤其在2019年之后，受益于“科创板”及“港交所新政”，一批的创新药企进一步发展，相当数量的本土大型药企参与到了与创新药企的合作之中。
2019年1月28日，东阳光药宣布与康宁杰瑞就共同开发PD-L1—CTLA-4与对甲苯磺酸宁格替尼用于治疗肝细胞癌的组合疗法达成合作，共同推进该疗法在中国大陆的临床开发及商业化。
2019年5月29日，豪森药业宣布与Viela Bio， Inc达成战略合作协议，在中国区共同开发和商业化人源化anti-CD19抗体inebilizumab治疗神经髓炎谱系障碍（NMOSD），以及其他潜在的炎症/自身免疫和血液病。Viela Bio有资格获得一笔前期合作费用和超过2.2亿美元的里程碑付款，外加产品销售的版权税。
2019年6月，中国生物制药附属公司正大天晴药业集团与康方生物签订合营合同，以成立一家合营公司的方式，共同开发重组人源化抗PD-1单克隆抗体AK105项目并全力推动该药物的注册上市及产业化进程。
2019年6月25日，华海药业下属控股子公司上海华奥泰生物药业股份有限公司与君实生物达成合作，共同推进阿瓦斯汀单抗生物类似药的后续研发、生产、上市及销售合作，并就该生物类似药与君实生物的PD-1创新药特瑞普利单抗注射液联用展开合作。
可以看到，与本土涌现出的创新药企合作，并不仅仅是石药集团一家的选择。相较于创新药企而言，本土大型药企有着更加成熟的药品商业化经验及销售网络，与此同时本土大型药企也有更充裕的现金流，合作能够一定程度能够缓解创新药企的资金压力，与此同时借助于大型药企的商业化能够，创新药企的相关品种也能够获得更好的市场销售预期。
相较于本土大型药企而言，创新药企有更加丰富的创新品种，以及更强的早期研发能力及人才储备，大型药企与创新药企合作能够更快推进自身向创新药方向的转型。尤其值得注意的是，各种不同创新药进行联用成为临床研发的新策略，各自品种的联用也成为大型药企与创新药企之间实现合作的重要契机。
但从石药集团短期内连续与两家创新药企“分手”，可以看到，本土大型药企与创新药企之间建立合作关系，仍然面临多重的困难考验。
02.利益冲突、研发失败……多重因素阻碍合作
自身的研发利益冲突，是阻碍本土大型药企与创新药企合作的关键因素。以PD-1为例，恒瑞、丽珠单抗都选择自研的方式推进相关项目进展，而正大天晴则选择与康方生物成立合资公司的方式进入到相关领域。石药集团与君实生物的“分手”，正是在PD-1合作上出现了研发利益冲突。
2018年7月10日，石药集团披露了与君实生物订立合作的协议，内容有关由君实生物独家提供PD-1单克隆抗体（JS001）与石药集团旗下注射用紫杉醇（白蛋白结合型）联用共同用于治疗乳腺癌的联合用药之临床开发、注册及商业化。
根据早前协议，石药集团同意就五项里程碑事件分别向君实支付人民币3000万元的里程碑款项，而截至石药集团与君实生物接触合作，石药集团仅向君实生物支付了一项3000万元的里程碑款项。
根据终止协议，订约双方同意，任何一方不得向另一方就已向君实支付的人民币3000万元里程碑款项及君实已向石药支付的人民币368万元临床研究费用提出任何申索。石药集团亦无责任向君实支付任何进一步里程碑款项。
而根据石药集团2019年12月30日发布的公告，石药集团之所以与君实生物解除PD-1与紫杉醇蛋白联合用药研发及商业化上的合作，其原因是为了避免与集团另一PD-1创新药项目的临床研究及未来商业化可能引起的潜在冲突。至少在PD-1这个领域，相比于对于展开联用合作，石药集团更倾向于自主展开自有的PD-1项目。
而石药集团与神州细胞的“分手”，则可能是合作期间出现了新的变化，使得石药集团宁可选择不继续推进合作。2018年9月，石药集团与神州细胞就CD20单抗药物利珀妥单抗达成研发及商业化合作。2019年12月16日，神州细胞的利珀妥单抗创新药上市申请获得CDE受理。
根据双方此前的约定，在利珀妥单抗创新药上市申请获得CDE受理后30天内，石药集团应该分别向神州细胞支付1亿元、2亿元的开发进度款，但一直没有支付。而神州细胞在其回复中称，基于医药政策和市场环境近一年发生的变化，石药集团向神州细胞提出修改《商业化协议》的建议，但双方后续未能就该协议修改达成一致。
而之后，石药集团还试图追回此前已经支付给神州细胞的1亿元里程碑付款。根据神州细胞发布的科创板上市回复函，公司已收到一份河北决策律师事务所出具的《律师函》（落款盖章日期为2019年12月24日），声称石药集团欧意药业有限公司（以下简称“石药欧意”）与神州细胞不存在合同关系，要求神州细胞返还石药欧意已支付的人民币1亿元。
停止合作可以视作为及时“止损”，大型本土药企与创新药企合作研发创新药更会面临失败的局面。2018年8月10日，恒瑞医药便发布公告称，与tesaro协商一致，决定终止有关专利药 Rolapitant 的相关合作并签署了终止协议。原合作协议于2015年7月29日由恒瑞与 Tesaro达成，引进Tesaro用于肿瘤辅助治疗的止吐专利药 Rolapitant，恒瑞被授权负责该药在中国的临床开发、注册和市场销售。并根据原合作协议约定，恒瑞医药向 Tesaro 公司支付首付款及其他相关费用共约 162 万美元。
根据IQVIA一份报告的发现，新兴生物医药公司拥有2018年获批创新药中近三分之二药物的专利。在欧美成熟医药市场，大型制药企业通过并购创新药资产或者与创新药企达成战略合作，已经成为维持自身创新力的常规动作。
相比欧美成熟医药市场，中国还未能形成本土大型药企与创新药企积极合作，共同推进创新药研发及商业化的良心生态。本土大型药企与新兴生物药创新企业更多还是在同一个赛道上共同竞争。
但本土大型药企在资金及商业化销售上有自身长期积累的优势，而新兴生物药创新企业则在创新研发上独具优势。随着生物创新药企不断涌现，以及带量采购等一系列政策使得传统医药的商业逻辑难以持续，越来越多的本土大型药企与生物制药企业会看到合作所带来的比较优势，从而克服种种困难，达到更多有意义的合作。
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