大分子崛起 小分子落寞！ 千亿市值“原料药之城”何去何从？
医药网4月7日讯 施展所著的《溢出：中国制造未来史》曾说过，很多后发国家都尝试过制定产业政策，但大多失败了，只有一小部分取得了成功。这一小部分成功的，都有个基本特征——其产业政策都是出口导向的。反过来说，走进口替代道路的都失败了。台州的原料药就是在出口导向的过程中走出来的。
上世纪90年代，国外原料药的利润逐渐降低，原料药的生产中心需要转移到成本较低的国家。浙江台州地处东部沿海，濒临东海，港湾优良，交通便利，利于原料药外输，加之有化学基础，成为原料药生产基地的不二选择。
01、台州10家上市药企，大部分主营业务为原料药
台州30多年以来孕育了超过1600亿市值的上市企业，其中近900亿的上市企业的主营业务是原料药。
总部在台州的上市企业：
台州的上市企业主要分为两类：
第一类，原料和制剂并重
比较有代表性的是华海和海正。
华海药业原料药优势领域主要在普利类、沙坦类药物。2020年上半年的销售业绩中，成品药销售营业收入15.79亿元，原料药及中间体销售15.76亿元，营业收入比例分别为47.76%和47.66%，利润比例分别为53.80%和41.72%。
2020年海正药业的年报，医药制造的营业收入为59.63亿元，医药商业为50.46亿元。医药制造占海正药业的整体收入为54%，其中成品药营业收入为46.60亿元。医药制造扣除成品药的营业收入初步推断是原料药和中间体的收入，为13.02亿元，基于此推断海正药业原料药及中间体营业收入占比为11.83%。
第二类是原料药为主
九州药业、天宇股份和司太立是代表性企业。
九州药业98.38%的收入都是来自于原料药及中间体。其中2020年上半年特色原料药及中间体营业收入4.94亿元，占比52.24%，专利药原料药及中间体营业收入4.36亿元，占比46.14%。磺胺类抗菌药、酮洛芬、格列齐特、奥卡西平和卡马西平原料药及中间体是其主要特色产品。
天宇股份的原料药2020年上半年收入8.78亿，对应收入比例65.99%；中间体收入4.44亿，占比33.39%。天宇股份的收入来自于外销的有9.37亿元，占营业收入的比例为70.36%，内销仅占29.64%，对应收入3.95亿元。
司太立2020年上半年业绩达到10.97亿元，其中造影剂产品营业收入6.70亿元，占营业收入比例的92.84%。喹诺酮产品业绩不及5000万元，占营业收入5.91%。由此可见司立太的主营业务主要还是的原料药及中间体的研发、生产及销售。
台州原料药的国内竞争对手，有来自同是浙江横店的普洛药业（总市值322.23亿元），宁波的美诺华（总市值47.29亿元）、绍兴的新和成（总市值815.42亿元）和浙江医药（总市值134.92亿元）。浙江以外的竞争对手主要是具历史传承背景的国企/国企改制企业，例如石药集团（1089.61）亿、华北制药（145.14亿）、东北制药（总市值62.94亿）。
02、国际化与一体化发展路径
一般产业界将原料药分为特色原料药和大宗原料药，通常来说，特色原料药是用于特定药品生产的原料药，一般指原研药厂的创新药在药品临床研究、注册审批及商业化销售等各阶段所需的原料药以及仿制药厂商仿制生产专利过期或即将过期药品所需的原料药。
特色原料药根据化学小分子的专利期分为三种类型。
第一种是专利药原料药及中间体，主要是拥有专利的客户选择定制模式，目前定制模式主要有两种：合同定制生产模式（CMO）和合同定制研发生产模式（CDMO）。
第二种是首仿药及原研药物处于专利保护后期的产品的原料药及中间体。这要求较强的专利破解能力，针对专利所保护的范围和期限，根据不同的目标合成不同的原料药。
第三种是无专利保护且技术成熟的原料药，这类原料药通常上市的企业较多，仿制药企业可以直接向原料药企业采购，但如果该原料药被某家原料药企业垄断控货，仿制药企业不一定能够获得最有竞争力的价格和质量最好的原料的供货，甚至可能垄断的原料药企业为了自己（含战略合作）的企业实现原料制剂一体化而停止供货。
台州曾经用牺牲生态环境来换取的经济发展，早在国家集采前，台州早因为环保压力下倒逼台州原料药企业向产业链高端延伸发展。基于特色原料药产业发展的基点，国际化和特色原料药从上游原料药向下游制剂的一体化延伸都是特色原料药产业发展的方向。
近几年，不限于台州，国内原料药企业和制剂企业都在以各种方式实现原料制剂一体化，并且更积极走出去布局海外市场：北陆药业收购海昌药业、司太立收购竞争对手海神药业（IMAX爱尔兰）、仙琚制药收购下游客户意大利Newchem、美诺华和先声的合作、司太立和恒瑞医药的合作（碘帕醇、碘海醇）。
2013至2019年，除了普洛药业、奥翔药业，国内特色原料药公司均保持较快的固定资产扩张率，2018年至2020年，美诺华、天宇股份、司太立、仙琚制药、同和药业都呈现加速扩张的趋势，其中的原因既有相关产品供给端调整带来的扩产机会（美诺华、天宇股份）、也有规模化效应下横向拓展（司太立、仙琚制药、同和药业）、还有原料药制剂一体化的布局（仙琚制药）。
国际化方面，从美国DMF（原料药备案）及欧盟COS（原料药备案）申报情况看，中国已经超越美国及欧盟前五国家，成为全球第二大DMF申报数的国家。下一步的目标是挑战印度。
值得注意的是，国内仿制药制剂企业未必愿意出口。国内的仿制药制剂企业不愿意国际化的原因一方面是国内的制剂的整体成本比印度高，没有竞争优势，而且国际化需要接受欧美GMP的飞行检查，设施和管理成本投入较高；另一方面，美国和欧洲有的仿制药价格相对于国内来说非常低，还不如努力深耕国内市场。
国内的仿制药制剂企业出海意愿低，这意味着国内原料药产业就不能抄印度原料药产业的发展路径作业，需要在国外并购仿制药制剂企业，例如仙琚制药。
03、落寞小分子药物对原料药的影响
从更长远的角度来看，小分子药物的落寞可能会进一步影响小分子原料药的市场。
近期的PD-1/PD-L1单抗上市后拿下多个肿瘤适应证，基因疗法、细胞疗法等多种创新生物技术的层出不穷。无论是世界的产品市场规模排名，还是主流投资机构的偏好，大分子治疗方法已经成为了“主流”。
2000年全球销售额Top10创新药中8个为小分子药物，从2008年开始Top10销售额创新药中的小分子药物还能勉强占领半壁江山，到2019年Top10中仅有4个为小分子，小分子药物冲顶销售额TOP1越来越难，小分子创新药物在整个市场销售额中的占比也呈现逐步下降趋势。
上个世纪末到本世纪初，小分子药物研发的突飞猛进很大程度依赖于疾病新靶点和疾病指征的发现，以及有机合成化学的爆发式发展与各类检测技术的进步。通常，化学药库里面要有足够的分子供你筛选，在库里面找到一个或多个符合要求的苗头化合物（Hit），经过层层结构优化得到先导化合物（Lead）、候选化合物（Candidate），再经过系统的临床试验充分验证安全性与有效性，才能得到患者使用的药物。疾病指标和靶点的发现让数百万计的小分子药物可以被这些疾病指标和靶点筛选，进而促使了小分子新药的大爆发。
虽然说化学药物小分子库到现在还在逐年增长，但是分子的类型和多样性的增速却在逐年降低，促进小分子药物研发突破的主要还是新的靶点和疾病指征的发现。新的靶点和疾病指征发现后，目前主要是用新的靶点不停地筛旧的化合物库，因此不少已上市的小分子药物经常会被报道发现新的靶点并开发新的适应证。
针对小分子化学库的储备增长较缓的现象，科学家通过组合化学（Combinatorial Chemistry）、DNA编码化合物库（DNA Encoding Library，DEL）等技术来扩充化合物库，但这些技术依然逃离不了现有的经典有机合成反应，同时对反应条件还有严格的要求，受限的化学反应类型限制了化学分子类别可拓展的上限。
资本更偏好小分子化学库的原因，主要还是小分子新药相对于大分子疗法，专一性相对较差，研发成功率较低（大分子往往靶标确认后成功率相对较高），产品生命周期受限于该药物的专利（专利到期后会被仿制药企业迅速仿制），大分子疗法往往有仿制壁垒，产品生命周期除了看专利还看技术难度。
小分子药物的发展受限必然会影响特色原料药企业，有专利保护限制的已上市小分子药物越来越少，如果小分子药物的上市数量进一步减少，那么原料药企业只能针对现有的小分子进行竞争，技术总有一天能突破的，原料药企业最后就只能拼价格成本了。
台州所优势的特色原料药企业都主要集中在一些成熟的产品领域。如果要挑战印度，我国在首仿药和专利后期的原料药的供应商必须增加，竞争力也要加强；一些目前只能依赖进口也需要有研发实力的原料药企业独立开发。
时势造英雄。
由于过去市场需求、地缘因素、国际形势、历史沉淀共同铸成了台州这座中国原料药之城。
环保因素限制国内原料药的产能，台州原料药企业先于国内大部分企业做升级。疫情下加速了台州的原料药企业出海，国内2021年全面集采等政策倒逼原料制剂一体化，对于已经积极布局国际化和制剂一体化的台州原料药企业短期而言是利好。
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