抗体偶联药物研发持续升温

　　医药网6月4日讯　近年来，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）研发热度持续上升，不少国内外药企布局ADC药物，以期分一杯羹。

 

 

　　ADC由靶向特异性抗原的单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的靶向性，主要用于肿瘤治疗领域。其作用机理简单明了——ADC药物进入人体内后，抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，被肿瘤细胞内吞后，被溶酶体降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。

 

　　首个ADC药物在2000年获批上市，然而此后很长一段时间ADC在业界不温不火。近两年，ADC药物迎来上市高峰期，美国FDA批准了5个ADC药物，分别是Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy；2021年1月，Akalux在日本获批上市。ADC市场升温，竞争愈发激烈。

 

 

　　目前，国内外有多家药企布局ADC赛道。截至4月上旬，全球共有11个ADC药物获批，6个ADC新药正在申请上市，约90个ADC药物处于临床研究阶段。

 

 

　　目前，已上市的11个ADC药物分别是：Seagen/武田的Adcetris、罗氏的Kadcyla和Polivy、辉瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、Seagen/安斯泰来的Padcev、阿斯利康的Lumoxiti、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep和Rakuten Medical的Akalux。其中，进入我国市场的ADC药物有2个，为罗氏的Kadcyla，以及Seagen/武田的Adcetris，二者分别于2020年1月份和5月份获得国家药监局批准上市。

 

　　根据各个阶段ADC药物的技术特点，业内把ADC分为三代。第一代ADC脱靶毒性高，药物效力低；第二代ADC临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄；第三代ADC稳定性和药代动力有所提高。

 

　　第一代ADC代表Mylotarg Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，也是获得FDA加速批准的所有新药中第一个退市的药物，同时又是第一个退市后又重新上市的ADC药物。该药原研公司为辉瑞，由靶向CD33的单克隆抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成。2000年，该药被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病。但由于具有细胞毒性，2010年，辉瑞将该药主动撤市并对其进行了一系列调整。2017年，Mylotarg获FDA批准重新上市。

 

　　第二代ADC代表Adcetris Adcetris由Seagen和千禧制药（2008年被武田收购）合作开发，由靶向CD30蛋白的单克隆抗体和微管破坏剂通过蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，其获批的适应症主要是经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。它是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，也是近40年来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤一线用药。

 

　　第二代ADC代表Kadcyla Kadcyla的研发公司是罗氏，是一种HER2靶向的抗体药物结合物，2013年2月获批上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求。它是全球第一个获批用于乳腺癌治疗的ADC药物，同时也是我国批准上市的首个ADC药物，获批适应症是接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

 

　　第三代ADC代表Enhertu Enhertu的原研公司为日本第一三共和阿斯利康，该药由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成。

 

 

　　截至4月上旬，全球共有6个ADC新药申请上市，涉及宫颈癌、膀胱癌、尿路上皮癌等肿瘤治疗领域。

 

 

　　据药融云数据统计，截至4月上旬，处于临床研究阶段的ADC药物大约有90个（包括已上市扩展适应症药物）。其中，处于Ⅲ期临床研究阶段药物8个、处于Ⅱ期临床研究阶段药物39个、处于Ⅰ期临床研究阶段药物43个。

 

 

　　数据显示，在布局ADC药物的企业中，Seagen自研或与其他公司合作的ADC药物管线最多，共有35个药物；罗氏排名第二，共有25个药物；紧跟其后的是吉利德，共有23个药物（详见图）。值得一提的是，2020年9月，吉利德以收盘价格108%的溢价、每股88美元，总值210亿美元收购了ADC公司Immunomedics，引发业内高度关注，可见吉利德布局ADC的野心。

 

　　ADC分子结构复杂，研发投入远比一般的抗体分子要大。设计一款ADC药物，需要考虑药效、毒性与抗体、连接子、毒素、连接方式等因素，其中一个重要挑战是平衡药效和毒副作用，选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果、扩大治疗窗口，是急需考虑和解决的问题。就研发来说，扎堆适应症跟跑的价值有限，布局ADC药物的企业，可在连接子、毒素、靶点等方面寻求差异化突破。（药融圈供稿）