胰岛素国采将至 甘李、通化东宝、联邦们能否借机扳回一局？

　　在2021年结束之前，具有百年历史的胰岛素，在中国市场即将迎来新的历史转折点。

 

　　根据上海阳光医药采购网消息显示，第六批国家药品集采胰岛素专项工作，将于11月26日在上海开标。

 

　　此次药集采品种为餐时人胰岛素、基础人胰岛素、预混人胰岛素、餐时胰岛素类似物、基础胰岛素类似物、预混胰岛素类似物，共6个采购组。各采购组符合申报资格的企业按报价单元进行申报，报价单元共11个。整体报量为2.14亿支，其中二代胰岛素9000万支、三代胰岛素1.24亿支。

 

　　从各企业纳入品规数来看，诺和诺德涉及的品规最多（19），礼来次之（13），通化东宝和珠海联邦也各有10个品规被列入。

 

　　此次胰岛素集中采购各采购组报价单元以3ml：300单位（笔芯）规格为代表品，其中，餐时、基础、预混人胰岛素的最高有效申报价为50元/支；餐时、预混胰岛素类似物最高有效申报价为72元/支；基础胰岛素类似物的最高有效申报价最高，为132元/支。

 

　　今年11月14日（含）前获得国内有效注册批件的企业均可以参加此次胰岛素专项集采。国际胰岛素巨头诺和诺德、礼来、赛诺菲和中国胰岛素龙头企业通化东宝、天麦生物、甘李药业、珠海联邦制药、誉衡药业、万邦生化和东阳光，将同台竞技。

 

　　而这也将极大地提高胰岛素在中国市场的患者可及性，开启中国胰岛素历史发展的新篇章。

 

　　胰岛素的研发曾经是中国距离全球创新最近的领域。在新中国成立初期，中国科研人员克服种种困难人工合成了牛胰岛素，领先全球。然而百年来，推动胰岛素技术进阶的引领者，仍是以诺和诺德、礼来、赛诺菲为代表的跨国药企，并且这三家药企长期占据着中国胰岛素的大半市场。而中国的胰岛素市场能否通过此次专项集采，改变既有格局，需拭目以待。

 

 

　　中国人使用胰岛素的历史几乎与世界同步。文献记载显示，1923年北京协和医学院就记载了胰岛素治疗的病例。

 

　　然而直到新中国成立之后，中国科研人员才真正参与到胰岛素的研发之中，并为世界胰岛素的发展史留下了浓墨重彩的一笔。

 

　　1955年英国化学家桑格完成胰岛素全部测序工作，让胰岛素成为当时唯一被阐明化学结构的蛋白质。基于这一工作，桑格获得了1958年获诺贝尔化学奖。桑格的工作，为人工合成胰岛素奠定了基础。然而当时学术界的主流观点是，一旦胰岛素的二硫键拆开，就不可能让其重新恢复生物活性，这也意味着人工合成胰岛素是遥远或者是不可能的事情。

 

　　不过，一群中国科研人员开始向“合成胰岛素”进发。1959年，人工全合成胰岛素获得国家机密研究计划代号“601”。这个数字代表着，这是60年代第一大任务。

 

　　那时的新中国，经济正处于最困难时期，中国的生物化学研究基础极其薄弱，不仅人才匮乏，许多相关的科研仪器设备几乎完全空白。合成胰岛素需要大量、多种氨基酸以及生化试剂，不仅国内买不到，境外购买也难以实现，且价格昂贵。

 

　　面对重重困难，参与此次研发的主要机构，中国科学院生物化学研究所（生化所）开始自力更生。科研人员自己画图设计实验必用的仪器设备，交给工厂去做。针对各种氨基酸和有关试剂的供应难题，生化所创办了“东风生化试剂工厂”，专门生产出各种氨基酸及各种必需的化学试剂，不仅为合成胰岛素提供了“原材料”，也为此后全中国的生物化学研究的开展提供了基础支持。

 

　　正是在这样的条件下，1965年9月17日，中国抢在了世界所有国家之前，人工合成了牛胰岛素。瑞典乌普萨拉大学生化研究所所长、诺贝尔奖获得者和诺贝尔奖委员会主席蒂斯利尤斯曾这样评价：“美国、瑞士等在多肽合作方面有经验的国家未能合成它（胰岛素），也不敢去合成它。你们没有这方面的专长和经验，但你们合成了，你们是世界第一，这使我很惊讶。”

 

　　尽管目前，这种人工合成牛胰岛素的方法已经很少被采用。但是，作为全世界第一个全人工研发的蛋白质，这是中国药物研发领域的突破，其成就堪比当时刚刚成功试爆的原子弹，向全世界宣告了中国科研的实力，极大鼓舞了中国科研人员。这种中国科技工作者在特别困难时期，敢于突破、善于钻研、胸怀大局的“胰岛素精神”也相传至今。

 

 

　　从中国人用上胰岛素产品，到中国本土企业自主研发出胰岛素，中间跨越了75年，也就是说中国本土胰岛素生产的历史也才20多年。

 

　　中国本土胰岛素紧追世界潮流是从第二代胰岛素开始的。1995年，改革开放初期，国家大规模公派留学生之一，甘忠如结束了13年的美国学习、工作生涯正式回国，与其北大同学李一奎一起研究重组基因人胰岛素。而李一奎则是通化东宝的董事长。

 

　　1998年6月甘李药业的前身甘李生物在北京成立。公司成立不久，甘忠如及其团队就研制出中国第一支生物合成人胰岛素注射液，并将专利卖给了通化东宝。随后，通化东宝将其命名为甘舒霖上市。当时只有礼来和诺和诺德有同样的产品，赛诺菲的同类产品还未上市，这也让中国成为世界上第三个能够生产、销售重组人胰岛素的国家。通化东宝由此奠定了国内二代胰岛素龙头的地位。2005年1月，为解决发展过程中面临的资金瓶颈和产能力需求，甘李药业引入通化东宝成为甘李药业控股股东，后者持有甘李药业41.50%股权。至此中国胰岛素巨头开始了一段错综复杂的纠缠史。

 

　　2005年10月，甘李药业第三代胰岛素，重组甘精胰岛素“长秀霖”横空出世，专利归甘李药业持有。在产品分配上，通化东宝销售二代胰岛素，子公司甘李药业负责三代的研发、销售。

 

　　对于甘李药业而言，尽管有新品上市，但是资金和经验上存在诸多不足，其三代胰岛素上市3年，公司却仍处于亏损状态。直到2010年3月，甘李药业引入战略投资者启明创投（以明华创新为主体）并获得7000 万元等值美元现汇情况才有所缓解。而启明创投的加入也将通化东宝持有的股权份额稀释到29.43%，自此甘李药业开启了独立发展之路。

 

　　直到2011年7月、2012年9月通化东宝和东宝集团先后全部转让所持甘李药业全部股权，双方才正式“分家”。之后，甘李药业在A股资本市场三次冲击IPO，直到2020年才成功上市。

 

 

　　至今，甘李药业仍旧是本土三代胰岛素的主要供应商。2020年，长秀霖在中国公立医疗机构终端销售额为25.59亿元，同比增长15.46%，占据了国内甘精胰岛素注射液三分之一以上的市场份额。甘李药业曾借重组赖脯胰岛素（速效）、重组甘精胰岛素（长效）、门冬胰岛素和精蛋白锌重组赖脯胰岛素（25R）、门冬胰岛素30和精蛋白人胰岛素混合（30R）等6个产品，成为国内胰岛素产业的领军企业。

 

　　作为其主要竞争者，2020年，通化东宝来自人胰岛素的收入达22.07亿元，占总收入约8成； 来自第三代胰岛素，即甘精胰岛素的收入仅1.31亿元，占比不足5%。据通化东宝2021年半年报显示，其目前有门冬胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液、门冬胰岛素50注射液3个在研品种。其中，门冬胰岛素注射液已于今年5月完成生产研制现场核查及药品GMP符合性检查，门冬胰岛素30注射液和门冬胰岛素50注射液于今年6月提交NDA注册资料。

 

　　在甘李药业和通化东宝发展的同时，也有越来越多的国产胰岛素企业加入。

 

　　在国家胰岛素专项集采中，共涉及二代和三代胰岛素81个产品，本土企业包括了甘李药业、通化东宝、联邦制药、江苏万邦、合肥天麦、东阳光药等。

 

　　在竞争较为激烈的二代胰岛素市场中，除了甘李药业和通化东宝外，东阳光药、誉衡药业、联邦药业、江苏万邦、合肥天麦，也均有相关产品获批上市。而作为本土二代胰岛素的“龙头”，通化东宝有5款8个规格的二代胰岛素产品纳入集采。那么在专项集采之后，通化东宝是否能够继续保持二代胰岛素的龙头地位，仍充满变数。

 

　　而中国本土企业仍处于陆续推出三代胰岛素产品的过程中，第三代胰岛素市场仍有较大空间。

 

　　目前国内三代胰岛素玩家中，除了甘李药业和联邦制药的三代甘精胰岛素上市稍微较早之外，通化东宝、海正药业和东阳光药的三代胰岛素均上市不久。

 

　　在门冬、德谷、地特三代胰岛素产品中，跨国企业诺和诺德占有绝对优势。2020年，诺和诺德财报显示，其门冬胰岛素的中国区销售额达20.75亿丹麦克朗（约21.32亿元）；而德谷和地特胰岛素，国内目前仅有诺和诺德上市。

 

　　多年来，本土的名胰岛素生产企业都在二、三线城市精耕细作。国内主要的岛素市场仍旧由跨国巨头掌控。本土企业均希望通过这一次全国胰岛素专项集采，借助自身的价格优势来改变这一市场竞争态势，实现胰岛素的国产替代。

 

 

　　尽管经过一百年的发展，三代胰岛素的技术革新，胰岛素已经成为治疗糖尿病的重要产品。但是在胰岛素的患者可及性上，仍旧有较大的进步空间。

 

　　胰岛素药物作为全球最贵的药物之一，2017年，赛诺菲、诺和诺德和礼来被指控变相涨价，使得挽救生命的药物变得“负担不起”。2019年，美国国会对胰岛素制造商施加压力，要求产品降价。

 

　　此外，美国药房福利管理公司Express Scripts及保险公司Cigna还宣布了胰岛素产品支付费用上限。

 

　　在此压力下，赛诺菲推出了每人每月可以花99美元购买最多10盒注射笔或10毫升的胰岛素注射液活动。礼来则将将其赖脯胰岛素产品Humalog 100的“授权仿制版本”售价比原研产品低50%。

 

　　在胰岛素百年之际，FDA 宣布批准了首个可互换的生物类似药，即 Viatris公司的 Semglee（甘精胰岛素）。Semglee的参照生物药为赛诺菲的来得时，患者可以在药房直接替换来得时，而无需处方医生的干预。

 

　　受生物类似药的刺激，赛诺菲、礼来、诺和诺德又纷纷在美国推出优惠政策。赛诺菲将未投保的患者和其他支付现金的患者的胰岛素费用降至每月99美元。诺和诺德和礼来开始以标价一半的价格销售授权仿制药或推出官方低成本版本。礼来公司将大多数胰岛素产品的价格降到35美元/月，适用于有商业保险或完全没有医疗保险的患者。沃尔玛也宣布计划以现有价格最高75%的折扣出售自有品牌版本大Novo模拟胰岛素。

 

　　但是在胰岛素未来新品的研发上，原来的胰岛素三巨头或将生变。

 

　　尽管揽获了全球最畅销的胰岛素来得时，但是在2019年，赛诺菲则宣布将退出糖尿病的研究和开发。在胰岛素产品管线中，赛诺菲目前主要靠来得时孤军奋战，且其市场正被其它厂家不断蚕食，2020年来得时总销售额为35.54亿欧元，同比下滑8.75%。

 

　　为了应对甘精胰岛素市场竞争失利的影响，赛诺菲在2015年已上市了新甘精胰岛素来优时（Toujeo）。但是在新款胰岛素的研发上面，赛诺菲进展并不容乐观，其与Lexicon合作开发的SGLT1/ 2抑制剂Zynquista，随着拓展适应症的试验失败而停止合作。

 

　　而另外两个霸主，诺和诺德和礼来仍在为研发出世界上更好更加智能的胰岛素而努力。

 

　　诺和诺德正在研发的每周注射一次的icodec胰岛素注射液已经在全球开展Ⅲ期临床试验，有望成为世界上首款每周注射一次的胰岛素产品。此外，诺和诺德对于糖尿病的终极疗法构想干细胞疗法已经进行了长达20多年的研究。而礼来在今年7月中旬，也斥资10亿美元收购生物技术公司Protomer Technologies，获得Protomer实验性葡萄糖反应性胰岛素的药物项目。据了解，葡萄糖敏感胰岛素，可以在患者血糖水平升高时开启，并在水平恢复正常时再次关闭，从而提供更好的血糖控制并降低低血糖风险。

 

　　另外，非注射型的胰岛素制剂亦是糖尿病治疗领域内的一个重点研发方向。例如，Oramed Pharmaceuticals公司正在研发的口服胰岛素药物ORMD-0801用于治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床试验正在进行中。若能成功上市，将会有效改善糖尿病患者的日常用药的依从性和舒适度。

 

　　然而，胰岛素的创新不止于药物，还包括胰岛素认知理念的创新、胰岛素装置的创新。

 

　　此前百年里，胰岛素产品的逐步进阶，一直伴随着人们对糖尿病认知的不断深化。如今，人们了解到了若干类型的糖尿病，并且糖尿病还有诸多并发症，这些并发症可以被避免或延迟发作，以及糖尿病患者需要个性化的治疗方法和治疗目标。但是，人类仍然未充分理解1型或2型糖尿病的病因。人类还需要更好地理解糖尿病的不同亚型，精准地使用药物，并根据糖尿病的具体亚型来为患者提供个性化治疗。

 

　　在装置创新方面，市场上已经推出具有记忆功能的成人和儿童用改进型耐用注射笔。

 

　　相信随着数字化时代以及可穿戴医疗设备的发展，相关技术可以帮助患者更好的使用胰岛素，让患者做出关于胰岛素剂量、食物摄入量及运动量的明智决定，减少错误，减轻糖尿病管理的日常负担，从而提高患者的依从性。