生物类似药加速超车，齐鲁破局，百奥泰瘦身
近日，生物类似药领域暗流涌动。往远处看，韩国药企Celltrion宣布，其利妥昔单抗生物类似药Truxima至今年第二季度，在英国、法国、意大利、德国和西班牙的市场份额合计已达46%，这5国约占欧洲利妥昔单抗市场的70%。从整个欧洲市场来看，该药的份额也超过了40%，欧洲市场又一原研药被类似药赶超。
近看国内市场，竞争形势更为激烈。以贝伐珠单抗为例，生物类似药全面开花，并已形成“1+6”格局：贝达的贝伐珠单抗生物类似药刚刚获批。稍早前，罗氏的贝伐珠单抗获批两项妇科肿瘤新适应证，而百奥泰的贝伐珠单抗生物类似药获批非小细胞肺癌和结直肠癌两种适应证。国内还有齐鲁、信达、绿叶和恒瑞等实力选手，今年上半年，在重点省市公立医院西药销量前10的药品中，齐鲁的贝伐珠单抗增速最快，市场份额赶超原研药，加之复宏汉霖、康宁杰瑞等20余家企业仍在该领域竞跑，竞争态势异常激烈。
足见，生物类似药在全球范围内强势崛起，尤其在中国更是势如破竹。
卡位战赛况焦灼
当前，临床上热销的重磅生物药均面临着其类似药的全面冲击。
利妥昔单抗生物类似药在欧洲赶超原研药。而在中国，2019年复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药在国内获批上市后，首个国产生物类似药打破原研药十数年的市场独占。信达随后跟进，相关临床试验还有10多项，处于临床Ⅲ期以上的就有7家。
由此带来的局面是，截至今年上半年，首款利妥昔单抗生物类似药已完成国内30个省市的医保开通，七成以上核心医院实现进药，2020年在国内销售额快速增长，而原研药Rituxan在中国区的销售额则下降23%。
不仅如此，利妥昔单抗的全球竞争更加白热化。在生物类似药最成熟的欧洲市场，首个获批的利妥昔单抗生物类似药已反超原研药。分析欧洲替代曲线可以看到：首个生物类似药上市后平均5年占市场份额（含原研药和生物类似药）超过40%。平均而言，在欧洲生物药市场，首个上市生物类似药具有先发优势，Truxima用最新数据丰富了这一曲线。国内首款利妥昔单抗生物类似药也在哥伦比亚、秘鲁、厄瓜多尔及委内瑞拉等拉美国家布局，生物药的全球竞争更加充分。
处于同样局面的生物药还有贝伐珠单抗。截至今年11月，FDA批准的31个生物类似药中，贝伐珠单抗类似药尤为抢眼，新获批的Mvasi和Zirabev：前者2019年在Avastin专利到期后正式在美销售，上市第2年就取得7.98亿美元的收入；后者2020年首年销售额达1.43亿美元，这些类似药给原研药带来巨大竞争压力。
表1 上半年重点省市公立医院西药销量前10药品
数据来自：米内网数据库
在国内，已上市销售的贝伐珠单抗中，原研药与齐鲁的生物类似药各有千秋，其他产品因商业布局尚在起步阶段，市占率较低。从趋势看，后来者或通过适应症差异化策略突围，如贝达与复宏汉霖选择了转移性结直肠癌适应症，区别于目前国内已上市的贝伐珠单抗生物类似药；或是向海外延伸，如信达积极布局了美国和加拿大及印度尼西亚的海外权益。百奥泰与诺华子公司Sandoz合作将贝伐珠单抗类似药有条件在欧美及加拿大等国际市场扩展，全面多维竞争格局一触即发。
就阿达木单抗而言，近年艾伯维的Humira全球销售额在增长，但在国内销售额却逐步下滑，且销售规模远低于欧美市场，替代潜力也很大。百奥泰、海正等企业已上位，外加46个临床试验仍在进行。包含阿达木单抗在内的重磅生物药加速分化，在价格逐渐缩小差距的情况下，适应症成为决胜的关键，阿达木单抗目前国内适应症偏少，因而生物类似药在这场“丛林法则”的较量中表现突出。
同质化加剧，市场代替拼速度
尽管生物类似药惹人关注，但这也并非机会均等的盛宴。如果把这种竞争格局聚焦到中国市场来观察，争一保二远观三四将是未来的竞争要塞。
首先，生物类似药在临床上的应用逐渐得到认可。CDE发布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》强调，通过拟外推适应症相关研究数据和信息的科学论证，支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。
在此情况下，生物类似药大展拳脚需差异化适应症策略和研发速度的比较优势。类似药在欧洲市场份额平均达到44.1%，后来者在抢占市场方面稍显乏力。如被EMA批准上市的Remicade第二个生物类似药Flixabi进入欧洲市场后，在与原研和首家生物类似药的角逐下，第一年抢到0.7%的市场份额，第二年市场份额占比上升到3.4%，但不到原研药上市第二年市场份额的1/3。若以此类推，国内生物药市场也将面临着同样的考验。
图1 不同靶点的临床试验数量
数据来自：《中国新药注册临床试验现状年度报告》
2020年国内药物临床试验有2602项，较上年增长9.1%，国内申办者占比超过70%，且前10位靶点中有9个靶点的药物集中在同一适应症上，其中7个靶点的药物品种的适应症超过90%的占比集中在抗肿瘤领域。这说明肿瘤药创新繁荣的背后，谁能先人一步获批上市关乎市场成败。
而奋楫者先在现实中也遇到新挑战：受试者招募日渐成为影响临床试验速度的关键要素。目前PD-1、VEGFR等靶点的品种开展的临床试验均超过60项；另外，6个靶点的药物临床试验中Ⅰ期的占比均超过40%，Ⅱ期临床试验在各靶点中的占比均不高，而PD-1、VEGFR等靶点的临床试验Ⅲ期均高达20项。
表2 临床试验目标入组人数分布
数据来自：《中国新药注册临床试验现状年度报告》
官方披露，2020年登记的临床试验中，临床试验获批后一年内启动受试者招募的比例不足一半（45.4%）；2020年完成的临床试验中仍以Ⅰ期临床试验为主，2020年的药物临床试验仍以国内临床试验为主，占比达91.6%，国际多中心试验仅占8.1%，包括生物类似药在内的国内竞争会更激烈。目前，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等上述热销类似药临床研究都在延伸至海外。然而，对不在中国招募受试者或仅在国外开展的单中心临床试验，其占比仅为0.3%；国际多中心试验占比相对较高，为14.1%。不少企业反馈，“临床试验的时间成本和机会成本在增加。”受试者资源紧张，必然影响项目的速度和占位。
成本优势取胜，实现覆盖最大化
尽管生物类似药临床应用仍有不同观点，且虽已证实生物类类药与原研生物药的安全性有效性无显著性差别，但客观来讲，针对临床用药互换的研究总体上仍待加强。临床证据有限也影响了临床用药的态度。有专家建议，政策上应多鼓励企业报告上市后生物类似药与原研生物药在不同转换场景中患者安全性和免疫原性等数据。
况且，胰岛素完成带量采购后，生物药集采扩面肯定还会加码。
因而，产品上市后，还得考验成本优势及产品覆盖能力。在保障高品质的同时拼成本优势将是大趋势。最近，默克利用在抗体强化工艺、连续工艺过程设备、经济适用型培养基开发等方面的优势，与博安生物的平台技术及产业链合作，将进一步提升其生产效能，优化生产成本，这种合作远超单一产品的商业价值。
博安生物的贝伐珠单抗生物类似药“前有猛虎，后有追兵”，其商业化打法就是除自建商业团队外，选择与阿斯利康合作，授权后者在中国21个省市区的县域地区独家推广该药品，通过资源协同实现产品覆盖最大化，这在生物类似药竞争策略中是很重要的一个切入点。
百奥泰也深谙此道。今年年初，忍痛连续砍掉2个ADC药物研发项目，通过瘦身行动聚焦，其2021年中报显示，在研13款药物当中，贝伐珠单抗、托珠单抗、司库奇尤单抗及戈利木单抗4款生物类似药的累计研发投入达11.3亿元，占到总研发费用的近75%，百奥泰希望在靶点成熟品种中做到同类最佳。去年8月，其将贝伐珠单抗在中国的商业化权益给了百济神州以谋求更大的渠道覆盖，能否冲出“丛林”有待市场检验。
随着跨国企业在中国的可持续发展，逐渐以中国为中心加强本地化，而中国的创新企业要可持续发展，也在逐步国际化，生物药之间的竞争也将更加错综复杂，有了产品还考验企业的综合实力。
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